SELAMAT DATANG DI X3-PRIMA, MELAYANI SETULUS HATI, MEMBERIKAN YANG TERBAIK

29.5.09

Diabetes

DIABETES MELITUS
Definisi
Diabetes mellitus (DM) (dari kata Yunani διαβαίνειν, diabaínein, "tembus" atau "pancuran air", dan kata Latin mellitus, "rasa manis") yang umum dikenal sebagai kencing manis adalah penyakit yang ditandai dengan hiperglisemia (peningkatan kadar gula darah) yang terus-menerus dan bervariasi, terutama setelah makan. Sumber lain menyebutkan bahwa yang dimaksud dengan diabetes mellitus adalah keadaan hiperglikemia kronik disertai berbagai kelainan metabolik akibat gangguan hormonal, yang menimbulkan berbagai komplikasi kronik pada mata, ginjal, dan pembuluh darah, disertai lesi pada membran basalis dalam pemeriksaan dengan mikroskop elektron.
Semua jenis diabetes mellitus memiliki gejala yang mirip dan komplikasi pada tingkat lanjut. Hiperglisemia sendiri dapat menyebabkan dehidrasi dan ketoasidosis. Komplikasi jangka lama termasuk penyakit kardiovaskular (risiko ganda), kegagalan kronis ginjal (penyebab utama dialisis), kerusakan retina yang dapat menyebabkan kebutaan, serta kerusakan saraf yang dapat menyebabkan impotensi dan gangren dengan risiko amputasi. Komplikasi yang lebih serius lebih umum bila kontrol kadar gula darah buruk.
Diabetes merupakan satu sindrom atau penyakit akibat dari kekurangan atau hilangnya keberkesanan hormon insulin. Insulin membolehkan glukosa memasuki sel-sel dalam badan. Sel-sel ini kemudiannya menggunakan glukosa sebagai sumber tenaga. Tanpa insulin, volume glukosa darah akan meningkat. Terdapat 2 jenis diabetes:
Diabetes yang bergantung kepada insulin (IDDM atau diabetes Jenis I).
Diabetes yang tidak bergantung kepada insulin (NIDDM atau diabetes Jenis II)
Diabetes Jenis I dan II dapat dibedakan sebagai berikut :
Diabetes Jenis I (IDDM)
Diabetes Jenis II (NIDDM)
terjadi di kalangan mereka yang lebih muda antara umur 10 hingga 16 tahun.
terjadi di kalangan mereka yang lebih dewasa yang berumur 35 tahun ke atas.
terjadi begitu cepat (pengeluaran insulin dari pankreas dimusnahkan).
terjadi secara perlahan-lahan (insulin yang dikeluarkan tidak mencukupi menyebabkan volume glukosa darah meningkat).
tidak mempunyai sejarah keluarga yang menghidap diabetes
mempunyai sejarah keluarga
tidak dikaitkan dengan kegemukan atau obesiti.
kejadian kegemukan sangat tinggi
pesakit akan mengalami tanda-tanda dan gejala yang serius.
Tidak ada gejala, selalu dikesan secara kebetulan atau selepas berlakunya komplikasi.
(Petunjuk yang baik untuk menentukan atau mengesahkan penyakit diabetes ialah apabila volume glukosa melebihi 140gm/ml pada 2 kali pengambilan yang berbeda atau keputusan yang diambil dalam keadaan tidak berpuasa menunjukkan volume glukosa 200mg/ml atau lebih tinggi).
Tanda-tanda dan gejala diabet :
Sering buang air kecil
Terasa amat dahaga
Kabur penglihatan
Nafas berbau manis
Penurunan berat badan
Keletihan
Luka yang lambat sembuh 
Sebuah penelitian baru yang dilaporkan tahun lalu terdengar cukup menggembirakan bagi para diabetes. Hasil penelitian CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) yang dipresentasikan dalam kongres American Diabetes Association menunjukkan bahwa penggunaan atorvastatin 10 mg (golongan obat penurun kolesterol) bersama dengan pemberian obat anti diabetes dapat menurunkan angka kejadian kardiovaskular sebesar 36 persen dan stroke sebesar 48 persen pada diabetesi tipe 2.
Bahkan dalam panduan pengobatan, ADA merekomendasikan agar diabetesi tipe 2 yang beresiko tinggi diberi obat golongan statin tanpa memperhatikan kadar kolesterol LDLnya.
Studi CARDS adalah sebuah penelitian yang melibatkan 2.838 diabetesi tipe 2 dengan menggunakan atorvastatin 10 mg dan dilakukan di 132 tempat di Inggris dan Irlandia. Penelitian yang rencananya akan dilangsungkan selama 5 tahun ini dihentikan pada tahun ke-3 karena dari hasil pantauan, memperlihatkan penurunan resiko kardiovaskular yang sangat signifikan pada pasien yang diberi atorvastatin 10 mg.
Ada dua macam obat yang biasa digunakan untuk diabetes, berupa suntikan atau tablet yang diminum. Yang berupa tablet biasa disebut obat hipoglikemik oral (OHO) atau oral antidiabetes (OAD).
Menurut mekanisme kerjanya, OHO dapat dibagi menjadi 4 golongan:
1.OHO sebagai penghambat absorpsi karbohidrat di usus.
2.OHO sebagai perangsang sekresi insulin sel-beta (insulin secretagogue).
3.OHO sebagai penghambat produksi glukosa dari hepar.
4.OHO yang meningkatkan ambilan glukosa (glucose uptake) di jaringan perifer.
OHO golongan 4 ada 2 macam, yaitu yang untuk bekerja memerlukan adanya insulin, dan yang tanpa adanya insulin. OHO golongan 2 juga ada 2 macam, yaitu golongan Sulfonilurea dan golongan Non-Sulfonilurea (Bailey et a, 1997), yang antara lain, Meglitinide, U-56324, Adamantanamine, Repanglinide, Nateglinide (A-4166), dan KAD-1229.
Beberapa studi klinik melaporkan bahwa Post Prandial Spikes atau hiperglikemia memegang peranan penting atas terjadinya Komplikasi Vaskular Diabetik (KVD). Repaglinide adalah OHO baru yang dapat mengatasi dengan cepat Post Prandial Hyperglycemia tersebut, sehingga obat ini merupakan Prandial Glucose Regulator (PGR) yang diharapkan dapat menekan prevalensi KVD.
Selain itu, obat ini dapat dipergunakan sesuai dengan berapa kali jumlah makanan utama perhari, sehingga dari OHO ini timbullah konsep: One Meal, One Dose – No Meal, No Dose.
Golongan Sulfonilurea
Sulfonylurea menstimulasi sel-sel beta dalam pankreas untuk memproduksi lebih banyak insulin. Obat ini juga membantu sel-sel dalam tubuh menjadi lebih baik dalam mengelola insulin. Pasien yang paling baik merespon sulfonylurea adalah pasien DM tipe 2 berusia di bawah 40 tahun, dengan durasi penyakit kurang dari lima tahun sebelum pemberian obat pertama kali, dan kadar gula darah saat puasa kurang dari 300 mg/dL (16,7 mmol/L).
Tidak hanya saat kadar glukosa darahnya naik setelah makan tapi pada waktu masa kerjanya juga. Sebab itu, obat ini tidak boleh diberikan di malam hari karena dikhawatirkan akan terjadi hipoglikemia saat tidur.
Bila pancreas sudah rusak sampai tidak mungkin lagi insulin diproduksi lagi, obat ini tidak dapat menurunkan kadar glukosa darah. Itu sebabnya, obat golongan ini tidak akan bermanfaat bila diberikan pada diabetes tipe I. Berguna sekali bila diberikan pada diabetesi tipe II dengan berat badan normal.
Pada diabetesi yang memiliki berat badan berlebih atau mengalami obesitas, harus ekstra hati-hati dalam menggunakan obat ini. Karena bisa jadi muncul resistensi akibat kadar insulin darahnya sudah tinggi.
Sekitar dua pertiga pasien yang memulai terapi dengan sulfonylurea menunjukkan respon meskipun lebih dari 20 persennya kemudian membutuhkan obat tambahan. Hanya sedikit pasien dengan diabetes tak terkontrol menerima manfaat klinis saat mengganti sulfonylureas dengan obat lain.
Untuk mengontrol kadar gula darah secara adekuat, obat ini sebaiknya diberikan 20-30 menit sebelum makan. Beberapa jenis obat yang mengandung sulfonylurea antara lain chlorpropamide (Diabinese), tolazamide (Tolinase), acetohexamide, glipizide (Glucotrol), tolbutamide (Orinase), glimepiride (Amaryl), glyburide (DiaBeta, Micronase), glibenclamide, dan gliclazide.
Kebanyakan pasien bisa menerima sulfonylurea dengan baik selama 7 hingga 10 tahun sebelum efektifitasnya menurun. Untuk meningkatkan manfaatnya, sulfonylureas bisa dikombinasikan dengan insulin dalam jumlah kecil atau dengan obat diabetes lain seperti metformin atau thiazolidinedione. Beberapa studi terhadap pasien diabetes melitus tipe 2 melaporkan, kombinasi insulin dengan dua jenis sulfonylurea yakni chlorpropamide atau glipizide, bisa mencapai kontrol glukosa yang lebih baik dalam jangka waktu lama dibandingkan hanya dengan insulin.
Sulfonylurea sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil atau menyusui, dan pasien-pasien yang elergi terhadap obat golongan sulfa. Efek samping utama obat ini adalah kenaikan berat badan, dan retensi air. Meskipun sulfonylurea memiliki risiko hipoglikemia lebih rendah dibandingkan insulin, namun hipoglikemia yang diakibatkan sulfonylureas bisa berlangsung lama dan berbahaya. Sulfonylureas jenis baru seperti glimipiride, memperlihatkan risiko hipoglikemia hanya sepersepuluh dibandingkan sulfonylureas terdahulu. Beberapa pasien juga dilaporkan mendapat risiko-meski kecil—gangguan pada jantung. Sulfonylureas berinteraksi dengan banyak sekali jenis obat, sehingga pasien perlu ditanya obat-obat apa saja yang mereka konsumsi termasuk obat-obatan OTC dan obat alternatif.
Beberapa contoh obat golongan sulfonilurea
a.          Chlorpropamide
Biasanya tersedia dalam tablet 100 mg dan 250 mg. Dosis yang digunakan antara 100- 500 mg yang diberikan satu kali di pagi hari. Masa kerja obat ini panjang (long-acting, antara 24 sampai 36 jam). Karenanya jangan diberikan pada orangtua. Khawatir terjadi hipoglikemik. Diabetesi yang juga hipertensi, harus hati-hati bila menggunakan obat ini karena memiliki sifat retensi natrium.
b.          Tolbutamide
Biasanya tersedia dalam dosis 500 mg satu tablet. Obat ini bekerja jangka pendek (short –acting) sekitar 4 jam yang diberikan 1-3 kali sehari, di pagi, siang dan sore hari. Dosis sehari antara 500-2000 mg
c.          Glibenclamide
Ada dua dosis,  2,5 mg dan 5 mg. Dosis sehari antara 2,5 sampai 15 mg. Obat ini memiliki efek hipoglikemik yang cukup kuat. Lama kerjanya termasuk intermediate antara 5-8 jam yang diberikan 1-2 kali sehari, pagi dan siang hari.
d.          Gliclazide
Dosis yang tersedia adalah 80 mg. Lama kerja obat ini intermediate. Karena itu obat ini memiliki efek hipoglikemik sedang sehingga jarang menimbulkan hipoglikemia. Sangat baik bila diberikan pada penderita dengan gangguan pembuluh darah. Dosis sehari antara 80 sampai 320 mg.
e.          Gliquidone
Tersedia tablet dosis 30 mg. Dosis sehari antara 15 sampai 120 mg. Lama kerja obat ini termasuk intermediate dengan efek hipoglikemik sedang sehingga jarang menimbulkan hipoglikemia. Obat ini relatif aman karena pembuangan sisa obat melalui usus.
Gliquidone merupakan obat antidiabetik oral dari golongan sulfonilurea. Sama seperti sulfonilurea lainnya, gliquidone terutama bekerja dengan cara menstimulasi sel-β pada islet Langerhans pankreas untuk melepaskan insulin endogen. Gliquidone merupakan obat antidiabetik oral yang efektif. Seperti sulfonilurea lainnya, gliquidone bekerja dengan cara menstimulasi influks kalsium ke dalam sel-β pankreas dan dengan cepat merangsang pelepasan insulin. Gliquidone juga memiliki efek ekstra pankreas. Obat ini menyebabkan jaringan-jaringan perifer menjadi lebih sensitif terhadap insulin, kemungkinan dengan adanya penambahan jumlah reseptor insulin, dan hasilnya adalah penurunan sintesis insulin secara keseluruhan.
Gliquidone, seperti halnya sulfonilurea lainnya, membutuhkan keberadaan sel-sel β pankreas yang masih berfungsi untuk efek hipoglikemiknya. Gliquidone dapat menyebabkan hipoglikemia terutama bila diberikan secara berlebihan, hal ini dapat disebabkan oleh lebih cepatnya insulin yang dilepaskan dari pankreas dibandingkan dengan glibenklamid. Gliquidone, seperti halnya sulfonilurea lainnya, memiliki efek inotropik positif, namun tidak ada bukti pada penggunaan secara klinis.
Farmakokinetik:
Gliquidone diabsorpsi dari usus (95%), dan mencapai kadar maksimum dalam plasma setelah 2-3 jam. Pemberian gliquidone tunggal 30 mg secara oral memberikan kadar maksimum plasma rata-rata 500-700 ¥ìg/l 2-3 jam setelah pemberian. Dalam 1,5 jam, konsentrasi ini akan turun separuhnya. Perbandingan antara relawan sehat dan penderita diabetes tanpa gangguan ginjal memperlihatkan tidak ada perubahan kadar gliquidone dalam plasma dan darah dibandingkan dengan penderita nondiabetes dan diabetes yang disertai dengan gangguan ginjal. Gliquidone dimetabolisme secara ekstensif, hasil metabolisme utama adalah O-desmethylgliquidone. Deaktivasi metabolit utama dapat dicapai dengan demetilasi di hati. 95% gliquidone diekskresikan sebagian besar sebagai metabolit pada feses lewat empedu, obat ini dapat digunakan pada pasien dengan kerusakan fungsi ginjal karena obat tampaknya tidak diakumulasi. Hanya sejumlah kecil dari metabolit yang diekskresi melalui ginjal. Rata-rata hanya 5% dari dosis yang diberikan, dan itu dalam bentuk hasil metabolisme, ditemukan di urin, tanpa menghiraukan cara pemberian dan jumlah yang diberikan.
Indikasi
Untuk pengobatan diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin (NIDDM) atau diabetes mellitus tipe 2 dan tidak terkontrol dengan diet.
Kontraindikasi:
Diabetes tergantung insulin (diabetes mellitus tipe 1). Koma, prekoma diabetes dan ketidakseimbangan metabolik yang ekstrim dengan tendensi ke keadaan asidosis.
Jangan digunakan pada pasien diabetes yang terkomplikasi dengan asidosis atau ketosis, maupun pada kondisi stress of surgery atau infeksi akut.
Gliquidone tidak boleh digunakan pada masa kehamilan atau masa menyusui, pada pasien dengan gagal fungsi hati atau ginjal yang berat dan porfiria.
Overdosis:
Pada pasien yang sadar, hipoglikemia dapat diatasi dengan pemberian glukosa secara oral, sedangkan pada pasien koma, harus diberikan glukosa secara parenteral melalui infus intravena. Pasien harus tetap diawasi terhadap gejala-gejala hipoglikemia lebih lanjut. Perlu dipertimbangkan untuk mengeluarkan tablet yang tertelan dengan bilas lambung.
Dosis dan cara pemberian: Gliquidone harus diberikan ½ jam sebelum makan.
Dewasa:
Dosis dan frekuensi pemberian harus disesuaikan, bersama pengaturan diet, untuk menentukan kontrol diabetes terbaik yang mungkin diperoleh selama sehari penuh.
Dosis awal: 15 mg sehari sebelum makan pagi. Jika respon yang diharapkan belum memuaskan, maka dosis dapat dinaikkan perlahan-lahan dengan setiap kenaikan sebesar 15 mg sampai 45-60 mg sehari yang dapat dibagi 2-3 kali pemberian, dimana dosis yang terbesar dberikan sebelum makan pagi.
Maksimal: Dosis tunggal 60 mg Dosis sehari 120 mg Sebaiknya selama fase penstabilan sering dilakukan kadar glukosa darah dan glukosa urin, sehingga bila perlu, dapat dilakukan penyesuaian dosis.
Anak-anak: Dosis anjuran untuk dewasa tidak sesuai untuk anak-anak.
Penggantian OAD lain dengan gliquidone: Efek 1 tablet gliquidone (30 mg) hampir setara dengan 1000 mg tolbutamid, 5 mg glibenklamid, 250 g klorpropamid atau 500 mg asetoheksamid. Dosis awal gliquidone ditetapkan berdasarkan rasio dosis ini untuk setiap kasus individual. Bagaimanapun, waktu paruh dan lama kerja dari masing-masing obat harus diperhitungkan. Biasanya perlu memberikan gliquidone lebih sering daripada sulfonilurea long-acting. Jika dosis harus diubah, harus dilakukan secara bertahap (setiap 15 mg atau ½ tablet gliquidone). Jika sebelumnya pasien pernah diberikan insulin lebih dari 30 IU, penggantian OAD dapat dicoba dengan dosis awal gliquidone 30 mg disertai dengan pengurangan dosis insulin secara bertahap, asalkan cukup banyak sel β pankreas yang masih berfungsi.
Terapi kombinasi: Jika terapi antidiabetes dengan gliquidone saja tidak mampu menstabilkan kadar glukosa dalam darah, penambahan biguanid (metformin) dapat dipertimbangkan asalkan indikasinya sesuai.
Efek samping: Efek samping jika terjadi overdosis akut: Hipoglikemia dengan gejala kelaparan, berkeringant, gemetar, bingung dan mengantuk, dan jika ini terjadi segera konsumsi gula dan minum yang manis.
Efek samping berat atau irreversible: Gliquidone ditoleransi dengan baik. Reaksi-reaksi hipoglikemia, alergi, rash, atau intoleransi saluran cerna, nausea dan muntah sangat jarang terjadi. Reaksi hipoglikemia ringan dengan cepat dapat diatasi dengan mengkonsumsi karbohidrat. Belum pernah dilaporkan adanya kasus hipoglikemia serius yang berkepanjangan. Hipoglikemia dapat terjadi bersamaan dengan malaise, kehilangan konsentrasi dan penurunan kesadaran. Jika pemberian karbohidrat secara oral dirasa tidak praktis, dapat diberikan dextrose secara intravena. Dapat juga diberikan glukagon (1 mg per subkutan).
Peringatan dan perhatian:
pasien-pasien yang tidak mengkonsumsi makanan (terutama pada usia lanjut atau yang kondisinya lemah) harus diingatkan untuk tidak menggunakan obat ini dengan tujuan mengurangi risiko reaksi hipoglikemia.
Perhatian khusus harus diberikan jika gliquidone diberikan bersamaan dengan pengobatan lainnya, karena interaksi dengan sulfonilurea umumnya dapat terjadi.
Efek dari gliquidone dapat meningkat karena kerja fisik.
Data mengenai pemberian pada anak tidak tersedia.
Gliquidone diekskresikan melalui ASI.
Interaksi obat:
Efek barbiturat, vasopresin dan antikoagulan oral dapat dipotensiasi dengan pemberian gliquidone.
Obat-obat yang dapat menggeser gliquidone dari ikatan protein, sementara waktu dapat mempertinggi kadar obat bentuk bebas dan menyebabkan hipoglikemia.
Olah raga, alkohol, dan beberapa obat (seperti; salisilat, sulfonamida, fenilbutazon, obat-obat tuberkulostatik, kloramfenikol, golongan tetrasiklin, turunan kumarin, siklofosfamid, penghambat MAO, dan obat-obat penghambat β-adrenergik), mikonazol, kotrimoksazol, sulfinpirazon, dapat meningkatkan efek penurunan glukosa darah dari obat antidiabetik oral golongan sulfonilurea.
Kontrasepsi oral, klorpromazin, obat-obat simpatomimetik, kortikosteroid, hormon tiroid, dan produk-produk yang mengandung asam nikotinat yang diberikan pada saat bersamaan dapat mengurangi efek penurunan glukosa darah dari golongan sulfonilurea.
f.          Glipizide
Dengan kandungan dosis 5 mg dan 10 mg, obat ini memiliki lama kerja antara intermediate dan long acting. Dosis sehari antara 2,5 sampai 30 mg. Dosis yang melebihi 15 mg per hari konsumsinya harus dilakukan dua kali. Obat ini baik untuk diabetesi berglukosa puasa tinggi karena menekan produksi glukosa oleh hati.
g. Meglitinida
Meglitinida juga termasuk jenis obat diebetes yang bekerja dengan menstimulasi sel-sel beta di pankreas untuk memproduksi insulin. Yang termasuk golongan Meglitinides adalah repaglinida (Prandin), nateglinida (Starlix), dan mitiglinida. Repaglinida merupakan derivat asam benzoat. Obat ini merupakan meglitinida non-sulfonylurea yang pertama dikenalkan pada 1998. Mekanisme aksi dan profil efek samping repaglinida hampir sama dengan sulfonylurea. Agen ini memiliki onset yang cepat dan diberikan saat makan, dua hingga empat kali setiap hari. Repaglinida bisa sebagai pengganti bagi pasien yang menderita alergi obat golongan sulfa yang tidak direkomendasikan sulfonylurea. Obat ini bisa digunakan sebagai monoterapi atau dikombinasikan dengan metformin. Harus diberikan hati-hati pada pasien lansia dan pasien dengan gangguan hati dan ginjal.
Nateglinida cenderung bekerja lebih cepat dan aksinya lebih pendek dibandingkan repaglinida. Obat-obat ini secara khusus efektif bila dikombinasikan dengan metformin atau obat diabetes lain. Kelebihan lain, obat ini merupakan agen yang baik bagi pasien yang memiliki masalah ginjal.
Efek samping umum golongan meglinitide adalah diare dan sakit kepala. Sama dengan sulfnylurea, repaglinida memilki risiko pada jantung. Jenis yang lebih baru, seperti nateglinida, memiliki risiko sama namun lebih kecil.
Golongan Biguanid
Obat ini bekerja dengan meningkatkan kepekaan tubuh terhadap insulin yang diproduksi oleh tubuh sendiri. Pemakaian tunggal obat ini tidak mengakibatkan hipoglikemia karena tidak merangsang peningkatan produksi insulin.
Untuk diabetesi dengan obesitas disarankan penggunaan obat tunggal golongan ini. Kalau hanya sekedar gemuk bisa mengkombinasikan dengan golongan sulfonilurea. Efek samping yang sering muncul adalah adanya gangguan saluran cerna dihari pertama pengobatan. Supaya hal ini tidak terjadi, mulailah mengasup dengan dosis rendah dan diminum bersama makanan. Obat ini tidak dianjurkan untuk wanita hamil dan menyusui.
Contoh obat golongan ini adalah Metformin HCI. Tersedia dengan dosis 500 mg dan 850 mg. Dosis sehari biasanya antara 500 sampai 3000 mg. Umumnya diberikan 3 kali 500 mg per hari.
Metformin merupakan obat yang cara kerjanya terutama menurunkan glukosa darah dengan menekan produksi glukosa yang diproduksi hati dan mengurangi resistensi insulin. Metformin bisa digunakan sebagai monoterapi atau dikombinsikan dengan sulfonylurea. Kombinasi dengan obat-obat sekresi insulin, insulin-sensitizing, atau insulin sendiri akan efektif. Metformin tidak menyebabkan hipoglikemia atau penambahan berat badan, jadi sangat baik digunakan pada pasien diabetes melitus tipe 2 yang menderita obesitas (pada beberapa studi bahkan pasien mengalami penurunan berat badan).
Metformin juga memiliki efek manfaat pada kadar lipid dan kolesterol dan bersifat protektif untuk jantung. Pada sebuah studi banding, metformin menurunkan angka kematian hingga 85% dibandingkan insulin (28%), sulfonylurea (16%), dan thiazolidinedione (14%). Obat ini juga pilihan pertama untuk anak-anak dan terbukti efektif untuk wanita yang menderita polikistik ovarium dan resistensi insulin.
Metformin memiliki kontraindikasi dengan pasien yang memiliki insufisiensi ginjal (misal: kadar kreatinin dalam serum 1,5 mg/dL pada pria dan 1,4 mg/dL pada wanita, atau terdapat pembersihan kreatinin abnormal) atau asidosis metabolik akut maupun kronis. Namun yang lebih hati-hati lagi adalah penggunaan metformin pada gangguan hati berat dan hipoksemia (pada pulmonary obstruktif kronis atau gagal jantung kongenstif), dan pecandu alkohol berat maupun sedang. Pada pasien-pasien ini, metformin bisa menyebabkan asidosis laktat, suatu kondisi yang pada 50 persen pasien bisa fatal (1 episode per 100.000 pasien setiap tahun).
Cimetidine (Tagamet) bisa mengurangi pembersihan ginjal oleh metformin dan bisa meningkatkan potensi metformin. Pasien yang menerima obat-obat antikoagulan dan metformin kemungkinan memerlukan warfarin dosis tinggi untuk mecapai efek antitrombotik. Indeks hemogloblin, hematokrit, sel-sel darah merah, dan fungsi ginjal harus dimonitor setidaknya setiap tahun pada pasien yang menerima metformin.
Meski manfaatnya sudah terbukti, namun Metformin juga tidak terlepas dari efek samping. Misalnya rasa metalik, masalah pada gastrointestinal termasuk neusa dan diare. Metformin juga mengurangi penyerapan vitamin B1 dan asam folat, yang sangat penting mencegah gangguan jantung. Ada laporan ditemukannya asidosis laktat, kondisi yang berpotensi mengncam jiwa, khususnya pada mereka yang memiliki faktor risiko. Namun analisis kesluruhan menyebutkan tidak ada risiko metformin yang lebih besar dibandingkan obat diabetes tipe 2 lain.

Alpha-Glucosidase Inhibitors
Alpha-glucosidase inhibitor, termsuk di dalamnya acarbose (Precose, Glucobay) dan miglitol (Glyset) memilki cara kerja mengurangi kadar glukosa dengan menginterfensi penyerapan sari pati dalam usus. Acarbose cenderung menurunkan kadar insulin setelah makan, yang merupakan keuntungan khusus obat ini, karena kadar insulin yang tinggi setelah makan berkaitan dengan pengingkatan risiko penyakit jantung. Studi tahun 2002 juga menemukan bahwa obat ini kemungkinan bisa menunda datangnya diabetes tipe 2 pada orang risiko tinggi. Alpha-glucosidase inhibitor tidak seefektif obat lain bila digunakan sebagai terapi tunggal. Namun bila digunakan secara kombinasi, misalnya dengan metformin, insulin, atau sulfonylurea, bisa meningkatkan efektivitasnya.
Efek samping yang paling sering dikeluhkan adalah produksi gas dalam perut dan diare, khususnya setelah konsumsi makanan tinggi kandungan karbohidrat yang menyebabkan sepertiga pasien berhenti menggunakan obat ini. Medikasi obat ini dilakukan saat makan. Obat ini juga kemungkinan mempengaruhi penyerapan zat besi.
Hepatotoksisitas (tergantung dosis) juga dikaitkan dengan obat ini. sehingga uji fungsi hati harus dilakukan terutama pada pasien yang menerima dosis tinggi (lebih dari 50 mg tiga kali sehari). Peningkatan enzim transaminase diakibatkan penghentian obat yang kadangkala asimtomatik. Kadar transaminase dalam serum harus dicek setiap tiga bulan di tahun pertama pasien menerima obat dan selanjutnya tetap dilakukan secara periodeik. Obat-obat yang mudah berikatan dengan obat lain seperti cholestyramine, seharusnya diberikan dengan rentang pemberian dua atau empat jam dengan alpha-glucosidase inhibitor untuk menghindari interaksi obat. Obat-obat absorban dan preparat enzim digestif sebaiknya tidak diberikan bersama acarbose.

Golongan Acarbose
Cara kerjanya dengan memperlambat proses pencernaan karbohidrat menjadi glukosa sehingga kadar glukosa setelah makan tidak meningkat sekaligus. Sisa karbohidrat yang tidak tercerna akan dimanfaatkan oleh bakteri yang ada di usus besar. Akibatnya perut kembung dan sering buang angin, mencret serta sakit perut.
Obat ini bisa dikombinasi dengan golongan sulfonilurea atau insulin. Arcarbose tidak mempengaruhi kadar gula darah sewaktu makan dan setelahnya. Tidak boleh diberikan pada diabetesi usia kurang dari 18 tahun, dengan gangguan pencernaan kronis, wanita hamil dan menyusui. Bekerja efektif pada pasien yang banyak makan karbohidrat dan kadar gula darah puasa lebih dari 180 mg/dl.
Contoh obatnya adalah Acarbose yang tersedia dalam dua dosis, 50 mg dan 100 mg. Dosis sehari antara 50 sampai 200 mg. Digunakan 3 kali sehari, mulai dari dosis kecil. Diminum sebelum makan dengan sedikit air dan tidak boleh dikunyah. 
Insulin
Untuk pasien yang tidak bisa mengontrol diabetes dengan diet atau pengobatan oral, kombinasi insulin dan obat-obatan lain bisa sangat efektif. Insulin kadangkala dijadikan pilihan sementara, misalnya selama kehamilan. Namun, pada psien dengan diabetes melitus tipe 2 yang memburuk, maka penggantian insulin total menjadi suatu kebutuhan. Ada beberapa bentuk insulin yang tersedia atau tengah dalam penelitian.
NPH yang merupakan insulin standar.
Long-acting insulin (insulin glargine, ultralente insulin) yang menstimulasi sekresi insulin alami. Para ahli banyak menganjurkan insulin jenis ini.
Insulin lispro dan insulin aspart yang merupakan fast-acting insulins. Diberikan sebelum makan, dan aksi pendeknya mengurangi risiko hipoglikemia sesudahnya. Stud pada pasien diabetes melitus tipe 2, insulin lispro bisa memperbaiki kualitas hidup dan risiko hipoglikemia dibandingkan insulin reguler, meski dalam hal kontrol gula darah tidak ada perbedaan.
Investigative oral insulin kini tengah mendapat perhatian sebagai pengganti insulin. Beberapa diberikan secara inhaler atau oral spray yang diserap di cheek lining (Oralin). Pemberian secara oral kemungkinan bisa mengurangi komplikasi jantung dibandingkan insulin injeksi. Namun studi pada tikus melaporkan adanya masalah pada hati dan meningkatnya kadar trigliserida.
Biasa digunakan diabetesi tipe I. Diabetesi tipe II bisa menggunakan dengan kondisi tertentu misalnya ada komplikasi gangren. Onset, efek maksimum dan lama kerja tergantung lokasi tempat penyuntikan, pergerakan otot, pemijatan, dalamnya suntikan, konsentrasi insulin dan lainnya.
Beberapa efek yang bisa muncul adalah hipoglikemia, edema insulin, arteriosklerosis, cekungnya tempat suntikan berlangsung, rasa gatal pada kulit karena alergi

Thiazolidinedione
Thiazolidinedione (sering juga disebut TZDs atau glitazone) berfungsi memperbaiki sensitivitas insulin dengan mengaktifkan gen-gen tertentu yang terlibat dalam sintesa lemak dan metabolisme karbohidrat. Thiazolidinedione tidak menyebabkan hipoglikemia jika digunakan sebagai terapi tunggal, meskipun mereka seringkali diberikan secara kombinasi dengan sulfonylurea, insulin, atau metformin.
Beberapa studi menunjukkan thiazolidinediones mengakibatkan berbagai efek baik pada jantung, termsuk penurunan tekanan darah dan peningkatan trigliserida dan kadar kolesterol (termasuk peningkatan kadar HDL, yang dikenal sebagi kolesterol baik). Obat ini juga meredam molekul yang disebut 11Best HSK-1 yang berperan penting pada sindrom metabolik (kondisi pre diabetes, termasuk tekanan darah tinggi dan obesitas) dan diabetes melitus tipe 2.
Rosiglitazone (Avandia) dan pioglitazone (Actos) adalah obat dari golongan thiazolidinedione yang sudah disetujui. Salah satu studi meyakini rosiglitazone bisa memperbaiki fungsi sel beta dan membantu mencegah progresivitas diabetes. Tetapi, di balik manfaatnya yang besar, efek samping obat golongan ini pun mengkhawatirkan.
Thiazolidinediones bisa menyebabkan anemia dan bersama obat diabetes oral lainnya bisa menaikkan berat badan meski masih dalam skala moderat. Obat ini juga meningkatkan risiko peningkatan cairan yang akan memperburuk gagal jantung. Faktanya, troglitazone (Rezulin), agen pertama golongan ini ditarik dari pasaran setelah ditemukan laporan gagal jantung, gagal hati, dan kematian. Tetapi thiazolidinedione saat ini tidak menunjukkan efek yang sama pada hati meskipun ada beberapa laporan liver injury.
Pasien yang mendapat thiazolidinedione harus dimonitor secara teratur menyusul studi tahun 2002 yang menemukan insiden cukup tinggi gagal jantung pada pasien yang menggunakan obat ini. Meski studi ini tidak dibuktikan dengan relasi penyebab dan ada dugaan temuan gagal jantung terjadi pada pasien yang memang sudah mengidapnya, namun studi lebih lanjut tetap diperlukan. Beberapa pasien yang mengalami kenaikan berat badan dengan cepat, retensi cairan, atau napas pendek harus dipantau lebih ketat. Obat jenis ini belum diteliti secara intensif dan para ahli meyakni seharusnya tidak digunakan secara rutin untuk manajemen diabetes melitus tipe 2, hanya dalam konteks studi klinis.
Obat yang masih dalam penelitian
Incretins merupakan hormon yang dibebaskan dari intestinal untuk meningkatkan sekresi insulin. Glucagon-like insulinotropic peptide atau GLP-1 (Betatropin) merupakan jenis incretin yang tengah dalam penelitian. Sepertinya obat ini membantu dalam memetabolisme glukosa dan mengurangi nafsu makan. Betatropin diberikan melalui suntikan. Studi awal melaporkan obat ini efektif dalam mengontrol kadar gula dan juga berat badan. Tablet transmukosal (ditempatkan di antara bibir dan gusi) yang masih dalam tahap penelitian juga terlihat efektif.
Pramlintida (Symlin), dikenal juga sebagai analog amylin, merupakan derivat hormon alami yang bertindak seirama dengan insulin di pankreas untuk mengontrol hiperglikemia. Hormon ini memperlambat pengosongan lambung dan menunda penyerapan nutrisi pada usus. Beberapa studi mengindikasikan kombinasi pramlintida dengan insulin sendiri bisa mengontrol kadar gula darah, terpenting sesudah makan, tanpa meningkatkan risiko hipoglikemia atau penambahan berat badan. Obat ini bisa digunakan pada pasien diabetes melitus tipe 1 maupun 2. Efek reaksi yang mungkin timbul adalah kegagalan pengosongan lambung, yang kini menjadi komplikasi diabetes pada beberapa pasien neuropati.
D-chiro-inositol (INS-1) juga jenis obat yang masih dalam penelitian. Obat ini meningkatkan sensitivitas insulin. Obat ini cukup menjanjikan dalam menangani pasien dengan diabetes yang tidak parah dan wanita dengan sindrom polikstik ovarium.


Klasifikasi Klinik Resistensi Insulin: Prognostik dan Terapi
Resistensi insulin memegang peranan penting dalam patogenesis atherosklerosis. Sensitivitas insulin yang baik akan diikuti oleh rendahnya prevalensi aterosklerosis.
Apabila kita mengikuti hipotesis bahwa terjadinya resistensi insulin bersifat genetik (Gen IR), maka resistensi insulin sudah dapat dikenal sejak awal dengan Euglycemic Clamp, meskipun belum terdapat hiperinsulinemia (stadium I).
Atas dasar pengalaman klinik Klasifikasi Klinik Resistensi Insulin-1997 (Askandar Tjokroprawiro 1997, Revisi 2000) dapat dibagi menjadi 4 stadia yang lebih lengkap daripada Klasifikasi Klinik-1996 seperti tersebut di bawah ini.

1.Stadium I
Dapat dikenal dengan euglycemic clamp
Kadar insulin masih normal (normoinsulinemia)
Belum ada gangguan toleransi glukosa.
Dalam praktik: seseorang dengan obesitas kelas I: BMI (IMT) 30-4.9, perlu dicurigai adanya stadium I ini. Lebih-lebih untuk obesitas kelas II (BMI 35-39.9) dan obesitas kelas III (BMI > 40).
2.Stadium II
Dapat dibagi menjadi 3 substadia, yaitu stadium-IIA, IIB, dan IIC.
Stadium IIA: dapat dikenal dengan adanya kadar insulin puasa yang mulai meningkat di atas normal = hiperinsulinemia ringan (normal: kurang dari 30 mU/L atau <17.5> 10 mU/ml
3.Stadium III
Ada 2 substadia, keduanya adalah DM dengan normoinsulinemia.:
Stadium IIIA: mengidap DM, resistensi insulin, normoinsulinemia
Stadium IIIB (DM-Tipe X1): DM (DM-Tipe X1, Penulis 1991), respons sel beta terhadap stimulus menurun, tetapi kadar C-peptide puasa masih normal (disebut: DM-Tipe X1); ada resistensi insulin; serta dalam keadaan normoinsulin
4.Stadium IV
Stadium IV juga mempunyai 2 substadia, keduanya adalah stadium DM plus hipoinsulinemia:
Stadium IV A (DM-Tipe X2): disebut DM-Tipe X2 karena pada stadium ini C-peptide puasa sudah kurang dari 0.8 ng/ml, tetapi masih di atas 0.6 ng/ml (normal 0.8 – 4.0 ng/ml): terdapat resistensi insulin dan dalam keadaan hipoinsulinemia.
Stadium IVB (DM-Tipe X3): ada resistensi-insulin, dalam stadium hipoinsulinemia sampai pada tingkat kadar C-peptida puasa kurang dari 0.6 ng/ml). DM yang timbul adalah DM-Tipe X3, yaitu "DMTTI" yang sudah tergantung insulin secara total ("mirip" dengan DM-Tipe 1 atau DMTI), tetapi biasanya bersifat "Ketosis-Resistant" (tidak mutlak).
DM-Tipe X1 dan DM-Tipe X2 (Penulis 1991) identik dengan DM-Tipe X3 (Penulis 1991), identik dengan LADA = Latent Auto-immune Diabetes of Adult (Tuomi et al 1993).
Yang dapat jatuh ke dalam stadium IIIB (DM-Tipe X1), stadium IVA (DM-Tipe X2), dan stadium IVB (DM-Tipe X3) adalah mereka (DMTI) yang memiliki Susceptibility Genes: HLA-DR3 dan HLA-DR9 (Judajana, 1994). Sedangkan DM-Tipe 2 (DMTTI) yang resisten menjadi DM-Tipe X adalah mereka yang memiliki HLA-DR5 (resistant gene).
Prognosis: atas dasar 4 stadia tersebut, makin tinggi stadiumnya, makin jelek prognosisnya.
Terapi: intervensi yang agresif seharusnya dimulai pada stadium I (diagnosis dengan Euglycemic Clamp atau BMI = IMT > 30).
Intervensi paling lambat adalah pada stadium IIA atau stadium IIB.
Apabila sudah masuk stadium IIC maka sudah timbul diabetes mellitus secara klinis.
Pengaruh Metabolik Hiperglikemik Post Pradial = Post Prandial Spikes
Hiperglikemia akut dapat menyebabkan pengaruh langsung merusak fungsi sel dan jaringan melalui aktivasi DAG-PKC dengan konsekuensi seperti telah dirangkum oleh penulis pada 1998 (gambar 2).
Sindroma X Revisited (Reaven 1997) dan Sindroma 33 (Penulis, 1999)
Apabila pada 1997 ada sindroma X Revisited, pada 1998 ada sindroma 30, pada 1999 penulis menambahkan 2 faktor penentu lagi untuk kualitas endotel, yaitu Cu dan Ferritin, sehingga sindroma tersebut menjadi sindroma 32, dan akhirnya pada 2000, karena pentingnya komponen inflammation pada proses aterogenesis, maka timbullah sindroma 33.
Apabila dilihat secara kronologis maka dalam sindroma -X (1997) dapat dibagi menjadi 3 bagian .
1.Hiperinsulinemia dan IGT dengan beberapa derajatnya
2.Dislipidemia : TG , HDL , LDL3 , dan Postprandial Lipemia
3.Uric Acid dan PAI-I yang meningkat.
V OHO Dalam Milenium Baru
Pada 1994, jumlah penderita diabetes mellitus (Diabetisi) di Indonesia minimal 2.5 juta, dan menjadi lebih dari 4 juta pada 2000.
Saat ini, diperkirakan paling tidak ada 4 juta diabetisi yang sebagian besar (+ 70%) memerlukan pengobatan dengan OHO. Dengan demikian, dapat diperkirakan bahwa sekarang ini terdapat + 2.8 juta diabetisi pengguna OHO.
Penggunaan Sulfoniluria telah dimulai sejak 1954 oleh Franke dan Fuchs. Perkembangan efek OHO telah maju dengan pesat, baik efek pankreatik maupun ekstra pankreatik dalam hal menurunkan glukosa darah maupun efek metabolik lain.
Seperti telah diuraikan sebelumnya bahwa Regaplinide termasuk "Insulin Secretagogue" yang Non-Sulfonilurea yang bekerja cepat dan merupakan OHO yang berperan sebagai PGR (Prandial Glucose Regulator).
Peta-OHO di bawah ini (gambar 5) perlu dipahami agar pembaca dapat mengikuti perkembangan OHO dan mengetahui lokasi Regaplinide dalam peta tersebut.
Efek Pankreatik Sulfonilurea
Efek pankreatik Sulfonilurea (SU) dapat melalui 3 jalur (gambar 6):
1.Merangsang Sel-B (efek utama) untuk sekresi insulin melalui penghambatan atau penutupan ATP Dependent K Channel (ADKC), sehingga K+ efflux menurun ∆ retensi K+ ∆ Depolarisasi ∆ membuka Voltage Dependent Ca++ Channel (VDCC) ∆ Ca++ influx meningkat ∆ merangsang exocytosis granula-insulin ∆ sekresi insulin.
Selain itu, SU pada genetik tertentu, yaitu HLA-DR3 dan HLA-DR9 (hipotesis: Askandar Tjokroprawiro dan Judayana 1994) akan merangsang sel-beta untuk sekresi amylin = IAPP (Islet Amyloid Poly Peptide).
2.SU menekan sel-alfa (A), sehingga sekresi glukagon menurun. Amylin diduga menjadi penyebab Ca-Pankreas pada penderita Diabetes Mellitus (Permert, 1994). Selain it,u Amylin juga merusak sel-beta pankreas sendiri, dan mempunyai efek antagonis terhadap insulin di jaringan perifer.
3.SU merangsang sel-D untuk sekresi somatostatin yang merupakan Glucagon Inhibitor.
Reseptor glimepiride dan glibenclamide pada sel-beta ternyata mempunyai tempat yang berbeda, tetapi tetap berdekatan, yaitu:
Glimepiride pada Reseptor Protein 65-kDa
Glibenclamide pada Reseptor Protein 140 kDa
Sesudah glimepiride (pada protein 65 kDa) dan glibenclamide (pada protein 140 kDa) masuk ke reseptornya, yaitu SUR-1, yang dengan Kir 6.2 berada di satu kompleks di ATP Dependent K Channel, maka dengan bantuan ATP yang dihasilkan oleh metabolisme karbohidrat akan menutup atau menghambat ADKC, sehingga K+efflux terhambat. Akibatnya, timbul retensi K+ intraseluler, terjadilah depolarisasi ‡ perubahan voltage ‡ akan membuka Ca+ Channel ‡ terjadi peningkatan Ca++ influx, dan terjadilah exocytosis dari granula insulin ‡ sekresi insulin.


Efek Ekstra Pankreatik Sulfonilurea
Sesudah Sulfonilurea (SU) merangsang sekresi insulin di jaringan otot dan adiposa, terjadi proses efek insulin dan juga SU seperti terlihat pada gambar 7. Yang mempunyai peranan penting dalam proses di jaringan perifer ini adalah:
1.GPI-Lipid (Glycosyl-Phosphatidyl-Inositol)
2.PLC (Phospho Lipase-C).
Menurut Müller et al (1994, 1995, 1996), Sulfonilurea merangsang GPI-PLC yang diduga akan memacu translokasi GLUT-4 untuk masuknya glukosa ke dalam sel. Juga merangsang sintesis glikogen dan lemak. Rangsangan SU terhadap Posforilasi Protein Tyrosine tidak melibatkan insulin, tetapi melalui aktivasi "Specific Protein Phosphatase" untuk mengatur transportasi glukosa (GLUT) dan metabolisme.
Pada resistensi insulin, GPI-PLC tidak dapat dirangsang oleh insulin sehingga transportasi GLUT dan sintesis glikogen serta lipid terganggu (gambar 6). Keadaan ini hampir tidak terjadi pada glimepiride (Muller et al 1994), sehingga secara teoritis glimepiride dapat digunakan pada DMTTI dengan resistensi-insulin.
Gangguan kerja GPI-PLC di Signaling Molecule-2 (gambar 6) diduga menjadi penyebab resistensi insulin post reseptor.
Obat Hipoglikemik Oral Baru dan Yang Akan Datang
Beberapa OHO baru yang harus atau mulai dikenal adalah :
1.Glipizide-GITS (R/Glucotrol XL ã 5 mg & 10 mg)
2.Glimepiride (Generasi-3): (R/Amaryl)
3.Troglitazone (R/Resulin), Rosiglitazone (R/Avandia), Pioglitazone (R/Actos) adalah kelompok Thiazolidinediones.
4.Repaglinide (R/ Novonorm)
5.Nateglinide (A-4166)
6.GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1)
7.Extendin 4
8.Vanadate
9.Mo (Molybdenum)
Sedangkan yang menjadi harapan masa depan untuk menjadi OHO "Yang Akan Datang" adalah seperti tersebut di bawah ini (dikutip: Askandar Tjokroprawiro 1997, Bloomgarden 1996, Gerich 1996, Kashigawi 1996) :
1.TNF-a Antagonist
TNF-a ini dapat memperberat DMTTI karena menyebabkan resistensi insulin melalui penurunan aktivitas Insulin Receptor Tyrosine Kinase, sehingga translokasi GLUT-4 terhambat. Selain itu, TNF-a memacu timbulnya penyulit vaskular pada DM karena TNF-a dapat menaikkan kadar trigliserida, menurunkan kolesterol-HDL, meningkatkan kadar fibrinogen, memacu peningkatan PAI-1.
2.FFA-Oxidation Suppresor
CPT-1 inhibitor
Amino-Camitine
Etomoxir
SDZ51-641.
3.Inhibitor Lipolisis
Adenosine A1 Agonist (SDZ WAG994)
Derivat Asam Nicotinik (Acipimox)
4.Beta-3 Agonist (menekan nafsu makan : Appetite Suppressor)
5.LEPTIN Agonist (Appetite Suppressor)
6.Neuropeptide Y Antagonist (Appetide Suppressor)
7.GLUT-4 Expressor: Obat yang langsung memacu translokasi GLUT-4.
GLP-I (Glucagon Like Peptide – 1)
GLP-1 telah didiskusikan oleh Hoechst-AG Meeting di Stockholm 1985, bahwa obat ini merangsang sekresi insulin dan menekan sekresi glukagon. Pada orang normal, kadar GLP-I meningkat sesudah makan yang mempunyai korelasi yang bermakna dengan kenaikan kadar insulin.
GLP-I pada keadaan normal terdapat di Colon, dan meningkat 3 (tiga) kali sesudah mendapat Acarbose 100 mg. Peningkatan GLP-I ini diduga yang dapat menerangkan efek terapeutik Acarbose.
Vanadate Obat ini merupakan "insulin sensitizer" yang paling kuat. Pada binatang percobaan, dapat timbul efek sinergetik apabila dikombinasi dengan Mg (magnesium) maupun Alpha Adrenergic Blocker dan inhibitor FFA-Oxidation.
Mo (Molybdenum) Ini merupakan elemen yang dapat menurunkan hiperinsulinemia pada binatang percobaan, menurunkan kadar glukosa darah, dan memperbaiki Toleransi Glukosa Terganggu (TGT).
Nateglinide (Derivat Phenylalannine : A-4166) Derivat phenylalanine ini dapat merangsang dengan sangat cepat sekresi insulin, dan mencapai efek maksimum apabila diberikan 10 (sepuluh) menit sebelum makan. Levy et al (dikutip : Bloomgarden 1996) melaporkan bahwa dengan dosis tunggal, A-4166 dapat meningkatkan sekresi insulin dan menurunkan kadar glukosa puasa tanpa hipoglikemia, dan menurunkan kadar glukosa sesudah makan sebesar 64%. Hasil studi ini sesuai dengan apa yang dilaporkan oleh Dunning (1999).
Repaglinide (R/Novonorm): Prandial Glucose Regulator Tronier et al pada 1996 (dikutip : Bloomgarden 1996) melaporkan pengalamannya tentang penggunaan Repaglinide dosis 0.5 – 4 mg/hari diberikan sebelum makan, yang ternyata mempunyai efek sama dengan Glyburide 2.5–15 mg perhari. Bedanya, Repaglinide tidak menimbulkan hipoglikemia meskipun tidak makan siang. Repaglinide (Non-Sulfonilurea, R/Novonorm) sekarang sudah beredar di Indonesia (Maret th 2000) dengan kemasan 0,5 mg dan 1,0 mg.
Repaglinide adalah suatu PGR (Prandial Glucose Regulator). Jadi, dapat mengatasi Post Prandial Spikes. Dosis (Konsep: One Meal, One Dose – No Meal, No Dose) : 0.5–4 mg sebelum makan, dosis maksimal 16mg/hari.
Farmakologi Klinik Repaglinide Seperti Nateglinide, Repaglinide berbeda dengan Sulfonilurea, bekerja cepat dan efeknya berlangsung pendek sehingga dapat mengatasi lonjakan kadar glukosa yang berlebihan sewaktu makan (Damsbo et al, 1990, Frandsen et al, 1999; Owens et al, 1999). Waktu paruh +1 (satu) jam saja, dan dimetabolisir di Hepar oleh Cytochrom P450 3A4 dan diekskresikan melalui empedu. Repaglinide tidak mengalami akumulasi di dalam plasma meskipun digunakan dengan dosis berulang. Risiko hipoglikemia kecil meskipun penderita NIDDM yang terawat baik lupa atau menunda makannya. Kemampuan Repaglinide menurunkan glukosa darah puasa dapat mencapai 72 mg/dl, sedangkan 2 jam PP sampai 108 mg/dl, HbA1c sampai 2. Biasanya, cukup dosis 0,5 mg–2,0 mg dapat memberikan hasil yang baik (Chow et al, 1999, Chuang et al, 1999, Lim-Abraham et al 1999, Vichayanrat et al 1999).
Dibandingkan dengan Glibenklamide, Repaglinide dapat mengontrol lebih baik kadar glukosa darah yang berkaitan dengan makanan (meal-related glycemic control). Penggunaan Repaglinide secara monoterapi pada diabetes dengan obesitas, memberikan hasil yang sama efektif dengan Metformin dengan efek samping yang lebih sedikit. Tetapi, apabila diberikan kombinasi Repaglinide dengan Metformin, akan memberikan hasil yang aditif.
Risiko hipoglikemia juga rendah apabila Repaglinide diberikan pada penderita usia lanjut (< 75 tahun), dan penderita NIDDM dengan kelainan sedang untuk hepar atau ginjal, Repaglinide dilaporkan tidak mengganggu faal hepar. Dosis Repaglinide 0.5–4.0 mg sebelum makanan utama, dan dosis maksimal per hari adalah 16 mg.
Mekanisme Kerja Repaglinide Hampir sama dengan Sulfonilurea, Repaglinide dapat menutup K+ATP Channel sehingga K+ efflux terhambat. Terjadilah depolarisasi, dan terbukalah Ca++. Voltage Dependent Channel, akibatnya influx Ca++ meningkat. Sesudah bereaksi dengan Calmodulin, terjadilah sekresi insulin. Selain itu, Repaglinide juga dapat melindungi biosintesis insulin (gambar 8). Repaglinide mempunyai tempat reseptor yang tersendiri atau berbeda dengan tempat reseptor Sulfonilurea pada sel-beta, dan tidak memacu secara langsung eksositosis dari insulin.
Dengan demikian, secara teroritis Repaglinide tentunya dapat dikombinasi dengan Sulfoniulurea karena tempat reseptor yang berbeda atau tersendiri tersebut, dan tentunya masih memerlukan penelitian khusus (Penulis, 2000). Pada Gambar 8 dapat dilihat bahwa Repaglinide berfungsi ganda pada sel-beta, yaitu menutup K+ ATP Dependent Channel dan melindungi biosintesis insulin.
Ringkasan Informasi Tentang Repaglinide Dari uraian di atas, dapat dirangkum 10 butir informasi tentang Repaglinide, yaitu:

1.Repaglinide is a Prandial Glucose Regulator (PGR)
2.Rapid Release of Insulin Rapid Lowering of Blood Glucose
"Fast In - Fast Out" and Preserves Insulin Biosynthesis
3.Lowers : FBG - 72 mg/dl, 2 h PP - 108 mg/dl, HbA1C - 2%
4.Concept : One Meal, One Dose - No Meal, No Dose
5.Effective First-Line Monotherapy, Additive Improvement with Metformin
6.Reduces Risk of Severe Hypoglycaemia in Well Controlled Pts with Moderate Hepatic or Renal Impairment, and Elderly Pts < 75 years
7.Dose : 0.5 – 4.0 mg before each Meal, Max. Single Dose : 4.0 mg before each Main Meal; Max. Daily Dose : 16 mg
8.As a PGR : a New Dimension in the Treatment of NIDDM
Morning-CTOI:Insulatard or Mixtard : 10–30 units precisely before breakfast, and Repaglinide 0,5–4.0 mg tid 15 minutes preprandial.
Evening-CTOI:as Morning-CTOI, however, Insulin is injected precisely before Evening Main Meal.
CTOI : Combined Therapy Oral and Insulin.











INTERAKSI OBAT ANTIDIABETES
1)Obat golongan sulfonilurea, risiko hipoglikemiknya akan ditingkatkan oleh obat-obat tertentu seperti: obat-obat antiinflamsi nonsteroid, obat yang mempunyai ikatan protein tinggi seperti salisailat, sulfonamide, kloramfenikol, kumarin, probenesid, MAO inhibitors, β-adrenergic blocking agents
Factor dari distribusi obat adalah ikatan protein terutama protein plasma, protein jaringan dan sel darah merah .
Sesuai dengan struktur kimia protein, pada ikatan protein dapat terlibat ikatan ion, ikatan jembatan hidrogen dan lipo-dipol serta interksi hidroforb. Kemunkinan terjadinya ikatan yang berbeda-beda menjelaskan juga mengapa senyawa yang amat beragam diikat oleh protein.
Ikatan protein mempengaruhi intensitas kerja, lama kerja dan eliminasi bahan obat sebagai berikut: bagian obat yang terikat protein plasma tidak dapat berdifusi dan umumnya tidak mengalami biotransformasi, dan eliminasi. Tanpa memperhatikan kekecualian, ini berarti bahwa hanya bentuk bebas yang mencapai tempat kerja yang sesungguhnya dan karena itu dapat berkhasiat.
Jika dalam darah pada saat yang sama terdapat beberapa obat, terdapat kemungkinan persaingan terhadap tempat ikatan protein plasma . persaingan terhadap ikatan protein merupakan proses yang sering sesungguhnya hanya baru relevan jika obat mempunyai ikatan protein yang tinggi, lebar terapi rendah dan volume distribusi relative kecil. Bahaya hipoglikemia setelah pemberian antidiabetik, adanya pengusiran antidiabetik oral dari ikatannya dengan protein. Hal ini meyebabkan bahaya pendarahan juga.
Interaksi yang terpenting dari β-adrenergic blocking agents adalah perlambatan naiknya kadar gula darah setelah pemberian insulin atau antidiabetik oral. Ini bahaya diperpanjangnya reaksi hipoglikemik. Disamping itu, pada pasien tidak aka nada reaksi peringatan, yang biasanya terjadi akibat stimulansi simpatikus, karena β-adrenergic blocking agents menekan impuls simpatikus.
Pemberian propranolol (40 mg tid) dan obat antidiabetik oral meningkatkan Cmax, AUC dan T1/2 dari obat antidiabetik sebesar 23%,22%, dan 15% serta menurunkan CL/f sebesar 18%, akan mengakibatkan hipoglikemik.
2)Daya kerja obat dalam menurunkan kadar glukosa darah akan menurn jika diberikan bersamaan dengan obat-obat yang cenderung menimbulkan hiperglikemik, seperti tiazid, dan diuretic lain, kortikosteroid, fenotiazin, produk-produk kelenjar tiroid, estrogen, kontrasepsi oral, fenitoin, asam nikotinat, simpatomimetik, dan isoniazid,
Diurei jerat Henle dan tiazid akan memperburuk toleransi terhadap glukosa. Ini menyebabkan diabetes laten menjadi termanifestasi dan kalau sudah ada diabetes, pasien yang semula menggunakan antidiabeti oral, sekarang harus menggunakan insulin. Pada penderita diabetes yang sudah memakai insulin, keburuhan akan insulin akan bertambah.
3)Acarbose menghambat α-glikosidase mengurangi bioavaibilitas metformin dan mengurangi konsentrasi puncak plasma metformin rata-rata, tetapi waktu untuk mencapai konsentrasi puncak tersebut tidak berubah.
4)Getah guar dapat mengurangi kecepatan absorpsi metformin dan mengurangi konsentrasi metformin dalam darah.
5)Cimetidin menghambar sekresi metformin pada tubular ginjal secara kompeitif dan meningkatkan daerah dibawah kurva konsentrasi plama metformin terhadap waktu serta mengurangi eksresi ginjal metformin.
6)Antikoagulan oral phenprocoumon menambah eliminasi obat ini, meningkatkan aliran darah hati dan ekstarksi hati sebagai efek metformin pada aktivitas enzim mikrosomal.
7)Sukrosa (gula tebu) dan makanan yang mengandung sukrosa sering menyebabkan gangguan abdomen, bahkan diare, selama pengobatan acarbose akibat meningkatnya fermentasi karbohidrat didalam colon,
8)Acarbose memiliki anti hipergikemik tetapi acarbose sendiri tidak menyebabkan hipoglikemik
9)Jika accarbose dikombinasikan dengan obat yang mengandung sulfanilurea atau metformin, atau sebagai tambahan pemberian insulin, dosis sulfanilurea, metformin atau insulin perlu dikurangi jika peurunan kadar glukosa darah mendekati batas hipoglikemia. Pada beberapa kasus ditemukan shok hipoglikemik,
10)Pada beberapa kasus , acarbose dapat mempengaruhi bioavaibilitas digoksin, sehingga perlu penesuaian dosis.
11)Karena kemungkina ditemukan meningkatnya aktifitas acarbose, pemberian glucobay barsama antacid , kolestiramin, adsorben usus, dan enzim pencernaan harus dihindarkan,
12)Neomisin mengakibatkan malabsorbsi karbohidrat, maka pemberian acrabose dengan neomisin dapat menyebabkan menurunnya kadar glukosa postpandrial dan meningkatka efek yang tidak diinginkan dari GIT secara lebih sering dan parah. Jika gejala-gejala menjadi lebih parah, penurunan dosis acarbose sementara mungkin diperlukan.






Daftar Pustaka
1.Ashcroft FM (1996). Mechanisms of the Glycaemic Effects of Sulfonylureas. Horm.Metab.Res.28, 456.
2.Askandar Tjokroprawiro (1992). GGULIHOCIPS Factors in Diabetes Mellitus (The Role of Anti Platelet Agents). The 6th AFES Congress. Jakarta 2-4 July 1992.
3.Askandar Tjokroprawiro (1994). Diabetes Mellitus Masa Kini - 1994. OHO Mefformin, Insulin, TKOI, DM Tipe X, Regulasi Cepat, Koma Diabetik, dan GIGULOCHIPS-SAF3ARIL. Simposium Nasional Diabetes Mellitus dan Lipid. N Samarinda, 15-16 Oktober 1994.
4.Askandar Tjokroprawiro (1995). Diabetes Mellitus – Kapita Selekta – 1995A. Pada : Simposium Terapi dan Pandangan Muthakir Diabetes Mellitus. Surakarta 24 Juni 1995.
5.Askandar Tjokroprawiro (1995). Diabetes Mellitus : Kapita Selekta-1995B. Pada : Simposium Diabetes tentang Temuan dan Pandangan Baru. Banda Aceh, 15 Juli 1995.
6.Askandar Tjokroprawiro (1995). Penyulit Vaskuler pada Diabetes Mellitus. Simposium Komplikasi Diabetes pada : Simposium Pengenalan dan Penanganan Dini Penyakit Endokrin dan Metabolik. Medan, 17 Juli 1995.
7.Askandar Tjokroprawiro (1995). Diabetes Mellitus : Rekapitulasi-1995. Kuliah Umum pada KONAS-III PERSADI, Surabaya, 14-16 Oktober 1995.
8.Askandar Tjokroprawiro (1996). Acarbose : Aspek Klinik. Simposium Dimensi Baru Penatalaksanaan DMTII. Medan, 26 Mei 1996.